中新網(wǎng)北京1月29日電 (記者 孫自法)在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OSTα/β作為膽汁酸的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)人體健康非常重要，但其工作機(jī)制仍不清楚，廣受關(guān)注。

　　中國(guó)科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國(guó)家研究中心姜道華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)雷曉光團(tuán)隊(duì)等多家單位科研力量，通過(guò)前期積累的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，最新重構(gòu)出OSTα/β高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，在國(guó)際上首次揭示了該蛋白新穎的組裝方式及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

　　北京時(shí)間1月29日凌晨，這項(xiàng)研究成果相關(guān)論文在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上線(xiàn)發(fā)表。

　　為何研究

　　在人體消化脂肪的過(guò)程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運(yùn)輸?shù)侥懩覂?chǔ)存，進(jìn)食后，膽汁酸被分泌到腸道中通過(guò)乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會(huì)被回收到肝腸循環(huán)中重復(fù)利用。

　　OSTα/β屬于溶質(zhì)載體(SLC)蛋白家族，能夠雙向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸和固醇類(lèi)物質(zhì)。在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，OSTα/β負(fù)責(zé)將重吸收的膽汁酸從腸細(xì)胞中泵入門(mén)靜脈血液返回肝臟。

　　OSTα/β功能異常會(huì)導(dǎo)致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調(diào)節(jié)激素、應(yīng)對(duì)壓力和脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它的組裝方式及底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制仍不清楚，其中一個(gè)重要原因是缺少對(duì)該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白精細(xì)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化的直觀認(rèn)識(shí)。

　　有何發(fā)現(xiàn)

　　這項(xiàng)研究最核心的突破是首次解析人膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OSTα/β復(fù)合體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并闡明其獨(dú)特的工作機(jī)理。

　　獨(dú)特的組裝形式方面，首次明確OSTα/β是一個(gè)由兩個(gè)OSTα和兩個(gè)OSTβ亞基組成的異源四聚體，各亞基之間的相互作用緊密，保證了OSTα/β的穩(wěn)定性。

　　新穎的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制方面，綜合結(jié)構(gòu)分析、轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究團(tuán)隊(duì)提出OSTα/β采用新型“滑梯”轉(zhuǎn)運(yùn)模型，不同于傳統(tǒng)溶質(zhì)載體蛋白的“交替訪(fǎng)問(wèn)”轉(zhuǎn)運(yùn)模型。

　　OSTα/β蛋白的底物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不需要發(fā)生大幅度的構(gòu)象變化，而是通過(guò)一個(gè)半嵌入膜內(nèi)的底物通道，膽汁酸底物像“滑滑梯”一樣通過(guò)該通道，從而促進(jìn)膽汁酸從胞內(nèi)到胞外或者從胞外到胞內(nèi)的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，而轉(zhuǎn)運(yùn)方向則依賴(lài)于膽汁酸跨細(xì)胞膜的濃度梯度。

　　意義何在

　　這一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將OSTα/β與已知的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白區(qū)分開(kāi)來(lái)，在溶質(zhì)載體蛋白超家族乃至整個(gè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，OSTα/β的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制代表了一種此前未知的、獨(dú)特的底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

　　該研究解決了長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于OSTα/β組裝方式和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不明的根本問(wèn)題，為理解膽汁酸的跨膜運(yùn)輸提供全新結(jié)構(gòu)框架，也為針對(duì)OSTα/β的靶向藥物開(kāi)發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)。

　　研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這項(xiàng)關(guān)于OSTα/β蛋白的研究成果，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)干預(yù)帶來(lái)了全新的可能性，其實(shí)際意義主要體現(xiàn)在闡明疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、開(kāi)辟全新的藥物研發(fā)靶點(diǎn)、對(duì)藥物沉積和藥物-藥物作用的指示作用這三個(gè)方向上。

　　其中，藥物研發(fā)方面，可以設(shè)計(jì)兩種策略的藥物：一是開(kāi)發(fā)“激動(dòng)劑”，穩(wěn)定正確構(gòu)象以增強(qiáng)功能，治療因轉(zhuǎn)運(yùn)不足引發(fā)的疾?。欢窃O(shè)計(jì)高選擇性“抑制劑”，用于特定類(lèi)型膽汁淤積的治療。

　　研究團(tuán)隊(duì)表示，作為膽汁酸肝腸循環(huán)中的核心“回收員”之一，OSTα/β調(diào)控膽汁酸在體內(nèi)的再利用，其表達(dá)異?；?qū)е履懼岽x失衡、消化不良、膽汁淤積性肝損傷等疾病。目前雖然還沒(méi)有直接作用于OSTα/β的靶向藥物，但鑒于該蛋白在肝腸循環(huán)過(guò)程中的重要作用，未來(lái)可能成為具有潛力的、特別是相關(guān)肝腸疾病的藥物靶點(diǎn)。(完)